Dit onderzoek is onderdeel van het omvangrijke Human Functional Genomics Project. Begin november verschenen de eerste drie publicaties in Cell, één in Cell Host & Microbe en één in Cell Reports.

Hoe mensen op ziekteverwekkers reageren verschilt enorm. Mensen met een overactief immuunsysteem zijn gevoeliger voor auto-immuunziekten als reuma, type 1 diabetes en MS en ontstekingsziekten als jicht en de ziekte van Crohn. Het verschil in immuunreactie beïnvloedt ook de gevoeligheid voor ziektes als Parkinson en Alzheimer, en de afweer tegen infecties. Deze variatie kan verschillende oorzaken hebben. Omgevingsfactoren, zoals de seizoenen spelen een rol, maar ook leeftijd, onze genen en ons microbioom. Vermoedelijk hebben al deze factoren invloed op de productie van cytokinen, de belangrijkste signaalstoffen van ons immuunsysteem.

Tot nu toe is de invloed van genen en omgevingsfactoren op de variatie in cytokineproductie alleen in kleine studies onderzocht, bij een beperkt aantal ziekteverwekkers. Het Human Functional Genomics Project (onder leiding van hoogleraren Mihai Netea en Leo Joosten van het Radboudumc, hoogleraar Cisca Wijmenga van het UMCG en hoogleraar Ramnik Xavier van het Broad Institute van MIT en Harvard) wil daar verandering in brengen. De komende jaren onderzoeken zij bij een aantal groepen van honderden gezonde vrijwilligers en patiënten hoe verschillen in cytokineproductie zijn te verklaren. Daarmee is het de meest omvangrijke studie ooit op dit gebied. De eerste publicaties die begin november verschenen, richten zich op de invloed van gastheer- en omgevingsfactoren; de genen; en op het microbioom.

De seizoenen blijken van grote invloed op de afweerreactie. Niet voor niets zit de griepgolf in de winter. De onderzoekers zagen dat bepaalde cytokinen een piek hebben in de zomermaanden, andere afweerstoffen juist in de winter. Mihai Netea: “Tot onze grote verrassing bleek vitamine-D daar een beperkte rol in te spelen.” Ook leeftijd is belangrijk. Maar het is niet zo dat het afweersysteem achteruit gaat als iemand ouder wordt. De leeftijd heeft specifiek op bepaalde onderdelen van het immuunsysteem invloed. Waarom dat zo is, wordt verder uitgezocht. En dan is er nog de invloed van het geslacht. Zo hebben vrouwen veel vaker last van auto-immuunziekten. De hormoonconcentraties bleken daarin geen rol te spelen. Leo Joosten: “Mogelijk komt het door de cytokinen die in de vetcellen aangemaakt worden. De vetpercentages tussen mannen en vrouwen zijn heel verschillend.”

Genetische aanleg heeft de grootste invloed op onze afweerreactie: 25 tot 75 procent van de kracht van onze afweer is genetisch bepaald. Ook hier gaat het om specifieke onderdelen van het immuunsysteem. De onderzoekers vonden 17 nieuwe genen die betrokken zijn bij de productie van cytokinen die regelen hoe ziekteverwekkers worden herkend, en de reactie op specifieke ziekteverwekkers in gang zetten. Opvallend is dat dit allemaal genen zijn die zorgen voor de regulatie van de aanmaak van cytokinen door andere genen. De genetische aanleg voor een sterk immuunsysteem is voor een deel erfelijk, maar alleen voor specifieke ziekteverwekkers. Cisca Wijmenga: “Iemand kan bijvoorbeeld heel goed reageren op een virus, maar slecht op bacteriën. Een goed gestel is dus per prikkel bepaald.” Dit komt omdat het afweersysteem zich immers aan moet kunnen passen aan specifieke ziekteverwekkers in een bepaald gebied.

Ook bacteriën die in ons lichaam wonen, beïnvloeden de aanmaak van cytokinen. Ze veroorzaken vijf tot tien procent van de verschillen in afweerreactie. Door het afbreken van aminozuren levert onze darmflora bijvoorbeeld bouwstenen voor acute ontstekingsreacties en koorts. Dit geldt in sterke mate voor afbraakproducten van tryptofaan, een aminozuur dat we alleen via de voeding binnen krijgen. Een bacterie uit de darmflora helpt meestal echter bij de productie van specifieke cytokinen, onder invloed van specifieke ziekteverwekkers. Zo vonden de onderzoekers duidelijke verschillen in darmflora’s tussen de Verenigde Staten en Nederland. Ramnik Xavier: “Dat de werking van het microbioom ziektespecifiek is, geeft mogelijkheden voor immunotherapie. Zo zouden voeding, antibiotica, of poeptransplantaties de productie van cytokinen kunnen beïnvloeden.”

Onlangs werden soortgelijke studies gestart in Roemenië en Tanzania. Netea: “Dat is belangrijk omdat in onze onderzoekspopulatie nu alleen West-Europeanen zitten. De genetische achtergrond kan veel verschil maken.” Daarnaast zijn de onderzoekers bezig met nieuwe studies naar het immuunsysteem van patiënten met HIV, obesitas, sepsis, hart- en vaatziekten, type 1 diabetes, jicht, ziekte van Lyme en Candida-infecties. Voor alle ziektes willen ze minimaal 200 proefpersonen onderzoeken. De resultaten vergelijken de wetenschappers steeds met een groep van 500 gezonde vrijwilligers. Joosten: “Uiteindelijk hopen we te begrijpen waarom de één ziek wordt, en de ander gezond blijft. Op basis van deze kennis hopen we nieuwe behandelingen te kunnen ontwikkelen.”